【摘要】遗传性平滑肌瘤病及肾细胞癌(HLRCC)综合征是由延胡索酸水化酶(FH)基因缺陷引发的一种罕见遗传性疾病，携带FH胚系突变的群体患皮肤平滑肌瘤、肾细胞癌和女性子宫肌瘤的风险增加。由于该疾病不完全外显，漏诊时常发生，目前尚无准确的发病率报道。药物及手术治疗是皮肤平滑肌瘤和子宫肌瘤的常见疗法，而HLRCC相关肾癌的治疗方法尚存争议，及时的手术干预有助于减少转移事件的发生。建议采取以临床症状为核心的系统诊断方法，辅助以病理分析、基因检测，对患病家族中的年轻个体尽早进行基因检测及定期筛查。
【关键词】遗传性平滑肌瘤病及肾细胞癌(HLRCC),皮肤平滑肌瘤,子宫肌瘤,肾细胞癌,基因检测
遗传性平滑肌瘤病及肾细胞癌(hereditaryleiomy—omatosisandrenalcellcarcinoma，HLRCC)综合征也称为Reed综合征，是一种罕见疾病，由延胡索酸水化酶(fumaratehydratase，FH)基因致病性改变引发，在家族中以常染色体显性遗传的方式遗传。该综合征患者的临床症状主要表现为皮肤平滑肌瘤、女性早发子宫平滑肌瘤，且患肾细胞癌的危险显著增加，较为典型的是Ⅱ型乳头状肾细胞癌。目前，世界上仅有数百个家庭被报道患有此综合征，但由于该疾病不完全外显、较少Ⅱ型乳头状肾细胞癌患者有明显的临床症状或家族史，可能有潜在的HLRCC患者群体未得到明确诊断旧1。此外，HLRCC相关肾细胞癌的原发性肿瘤可以迅速在淋巴结和全身转移，肺是肾细胞癌最常见的远处转移部位。通常患者预后不良。为此，本文复习近年文献，从流行病学、发病机制、临床表现、诊断、治疗方案、遗传咨询等方面对该综合征进行综述。
1流行病学
由于HLRCC综合征是一种非常罕见的疾病，人们对该疾病的临床症状认识不足，目前尚无统计得出的发病率报道。研究表明，在HLRCC患者中，皮肤平滑肌瘤症状出现的平均年龄是25岁，比子宫肌瘤症状出现的平均年龄31岁早6年。而在患有皮肤平滑肌瘤的患者中，40％仅有微小的皮肤表现，容易被忽视。5J。HLRCC相关肾细胞癌(RCC)的平均发病年龄是41～46岁”。据报道，HLRCC患者中约有75％患有皮肤平滑肌瘤，约80％～90％患有子宫肌瘤。HLRCC患者肾细胞癌患病率在各个研究中存在较大差异，约为2％～43％，可能与患者选择标准不同有关。Muller等。91追踪了2004—2016年全法国来自114个家庭的182例HLRCC患者的病情发展情况，19％有肾细胞癌史，且大部分属于Ⅱ型乳头状肾细胞癌，其中82％在诊断时即已转移或在接下来的3年内发生转移，癌症转移患者的中位生存期是18个月；133例患者(73％)有皮肤平滑肌瘤史，其中有3例后来发展为皮肤平滑肌肉瘤，占有皮肤平滑肌瘤病史患者的2．3％；女性患者中77％有子宫肌瘤，未发现子宫平滑肌肉瘤。
2发病机制
一项基因连锁分析发现，引发HLRCC综合征的基因是FH基因。造成该疾病的基因突变存在多种类型，其中错义突变最为普遍，移码突变、无义突变、插Ⅳ缺失、剪接位点突变也有报道。FH基因缺陷主要造成延胡索酸的积累，延胡索酸作为内源亲电子试剂与游离巯基反应，通过迈克尔加成反应与多种蛋白质中的半胱氨酸残基形成硫醚键，该过程称为琥珀酸酯化，最终形成2一琥珀酸半胱氨酸(2SC)。因此2SC可作为可靠的生物标志物，使用2SC抗体对肿瘤组织进行免疫组化分析，阳性结果可用来预测患者中FH基因的遗传学改变。但由于缺少商业化的2SC抗体，该方法未能得到普及。
FH双等位基因失活是HLRCC相关肿瘤细胞的遗传学特征。FH基因缺陷由一个等位基因的胚系突变和另一个等位基因的体细胞突变共同导致，二者均为功能丧失性(10ss—of-function)突变。在80％～90％患有HLRCC综合征的家庭中检测到了FH基因突变[2，7』。但FH双等位基因改变的人群并不完全等同于患有HLRCC综合征的人群，FH基因缺失也不唯一指向HLRCC这一种疾病。在一项包含72例患者的队列研究中，两个嗜铬细胞瘤(PCC)／副神经节瘤(PGL)患者被检测出携带FH基因胚系突变，而嗜铬细胞瘤大多位于肾上腺，由于肾上腺皮质大结节病变也是HLRCC的特征之一，当HLRCC患者被检测出肾上腺肿块时，也有可能同时患有PCC。
延胡索酸的聚集抑制缺氧诱导因子(HIF)脯氨酰羟化酶，造成细胞质中HIF的水平升高。FH分子缺陷型肾癌细胞只依赖葡萄糖和糖酵解来产生三磷酸腺苷(ATP)，糖酵解水平的提高为细胞过度增殖提供了所需能量。观察结果显示，与其他不同类型的遗传性肾癌相比，HLRCC相关肾癌在正电子发射断层扫描(PET)成像中表现出一致的高氟脱氧葡萄糖摄取率。
3临床表现
3．1皮肤平滑肌瘤与HLRCC相关的皮肤平滑肌瘤呈肉色、红棕色的丘疹或结节，发生于四肢、躯干，在头颈部不常见，呈分散的或节段性聚集。大多生长于立毛肌中，与毛孔相连[7]。通常有痛感，由冷、热或触摸引发。患病率随着年龄的增加而增加，常常在十几岁的时候出现，也可能发生在童年。
3．2女性子宫平滑肌瘤与散发性子官肌瘤不同，该综合征患者的子宫肌瘤很早就有症状。十几岁到二十几岁的年轻女性可能已经呈现出逐渐加重的症状，包括月经过多、腹部疼痛、异常出血，约80％患者的生活质量受到中度至重度影响MJ，患者通常在较年轻的时候就需要行子宫切除术。虽然皮肤平滑肌瘤是该综合征患者最敏感和特异的临床标志性症状，但子宫平滑肌瘤往往是女性患者的首要表现。
3．3肾细胞癌2016年，WHO对泌尿系统肿瘤的分类新增一类HLRCC相关的肾细胞癌。11型乳头状肾细胞癌在HLRCC患者中最常出现，此外也可能出现集合管癌和透明细胞癌。其他有类似症状的遗传性肾细胞癌综合征的病灶多出现于双侧肾脏，而HLRCC相关肾细胞癌虽然也有可能在双侧出现，但更常表现为单侧或单病灶Mo，且侵袭性远强于其他癌症综合征(如希佩尔·林道综合征和Birt-Hogg·Dub6综合征)中出现的肾肿瘤，直径小于3cm的肿瘤即可能引起癌症转移帕。
4HLRCC的诊断方法
4．1临床诊断标准出现以下症状时应警惕存在HLRCC的可能：多发性皮肤平滑肌瘤；散发肾细胞癌年轻患者，或有乳头状肾细胞癌家族史者；体积较大的子官多发肌瘤，年轻患者的子宫肌瘤，子宫外的平滑肌瘤，如弥漫性腹膜平滑肌瘤、静脉内平滑肌瘤、良性转移性平滑肌瘤、腹膜后平滑肌瘤和寄生性平滑肌瘤。
Patel等¨纠总结了经Smit和Schmidt两个研究团队修改后的HLRCC临床诊断标准，包含2条主要标准和4条次要标准。主要标准为：①多发性皮肤平滑肌瘤，特别是伴随刺痛；②一个或多个毛发平滑肌瘤，伴随特征性刺痛。次要标准为：①孤立性平滑肌瘤和HLRCC家族史；②40岁前出现Ⅱ型乳头状肾细胞癌；③女陛40岁前出现严重的伴有临床表现的子宫肌瘤；④有一级家庭成员满足以上任意一条标准，或有二级父系家庭女性成员在40岁前出现严重的伴有临床表现的子宫肌瘤。患者符合主要标准时，表明患HLRCC综合征的可能性很高；若仅符合不少于2条次要标准，则医生可怀疑其为HLRCC，需进行进一步的检测以辅助诊断，如病理学分析、基因检测等。
4．2病理学对FH基因异常的子宫肌瘤组织进行HE染色，可观察到一系列共同的组织学特征：细胞增多，多核，核仁显著、嗜酸性，核仁外周有空区，细胞质呈纤丝状并分布有粉色嗜酸性颗粒，脉管系统呈鹿角状。在乳头状肾细胞癌细胞中可观察到嗜酸性巨细胞核，核仁外周空区。在皮肤平滑肌瘤细胞中，至今未发现与上述两种细胞相似的组织学特征提示FH基因突变【14]，但具有嗜酸性细胞质和呈雪茄状位于中心的细胞核Ⅲ。。许多研究发现，肾脏肿瘤的可疑病理学分析结果与FH基因突变有统计学相关性。
4．3基因学HLRCC由FH致病性突变引发，Patel等Ll列结合多项研究结果总结，在表现HLRCC相关临床症状的家庭中，76％～93％被检测出FH基因突变，因此基因检测是目前普遍参考的诊断依据。由于该几项研究距今约有十多年时间，不排除检测结果受当时测序技术所限，且对于表现HLRCC特征的突变阴性患者，可能存在新的FH基因突变类型未被检测出。例如，通过对一例多发性皮肤肌瘤患者其余外显子、剪接位点的测序，研究人员发现了一种新的剪接位点突变。散发性子宫肌瘤也可能在HLRCC患者中发生，这种肿瘤带有MEDl2突变而非FH基因突变Ll6I，尽管仅占很小的部分。由于实验检测出的FH突变阳性率不足够高，目前无法单独将基因检测作为HLRCC诊断的金标准，需结合临床症状综合考虑。
5治疗
5．1皮肤平滑肌瘤的治疗皮肤平滑肌瘤的治疗方案包括手术切除、冷冻剥脱术，对多发、有症状的病变进行药物治疗等MJ，具体方案的选择依赖于病变数量及患者感到不适的程度。
对于病灶较小、轻微不适的患者来说，尽量避免冷热、碰触的刺激所带来的疼痛即可；孤立、局部的病变可经由手术切除；对于较为严重的患者，可以采取手术或药物治疗。由于疼痛源于神经纤维受压迫、肿瘤肌肉的收缩或立毛肌仪一肾上腺素能受体的激发，为了缓解患者的疼痛，首选作用于平滑肌细胞的药物，如硝酸甘油、硝苯地平、酚苄明或多沙唑嗪，加巴喷丁、普瑞巴林或度洛西汀也已单独使用或与上述药物联合使用。此外，也有应用冷冻疗法、二氧化碳激光消融、电离子透入疗法、肉毒杆菌毒素注射和病灶内类固醇注射等治疗方法的报道，均达到了不同程度的疗效。
5．2子宫肌瘤的治疗HLRCC中，早发、多发性子宫肌瘤严重危害女性的生育能力。据研究报道，28％的HLRCC女性患者在诊断出有症状的平滑肌瘤同时也诊断出继发性不孕或重复性的流产口一。出现子宫肌瘤的女性患者大多需要手术治疗。汇总3项最大的HLRCC研究结果，总计11l例女性患者中50％在35岁前进行了子宫切除术，其中大部分在30岁以前就接受了手术。治疗方案还包括促性腺激素释放激素激动剂(GnRH—a)和孕激素释放官内避孕器。
5．3肾细胞癌的治疗HLRCC相关肾细胞癌的治疗方案目前尚存争议。Kamai等¨副通过根治性肾切除术和腹膜后淋巴结切除术，成功治愈一位48岁患有局部晚期HLRCC相关肾细胞癌的女性。该患者属于I]LRCC易感个体，主动定期对肾脏进行监测，术前以阿西替尼作为新辅助治疗手段，成功诱导2／3肾肿瘤组织坏死，且氟一18一脱氧葡萄糖水平降低，手术后33个月内，患者状态始终良好。
针对发病机制，探索新的治疗方法，如靶向药物治疗或免疫治疗也可能为HLRCC患者带来曙光。目前正在研究中的药物有：二甲双胍，二甲双胍与凡德他尼联合用药，贝伐单抗和埃罗替尼等。
6HLRCC的诊断思路及遗传咨询
HLRCC患者从最初症状的出现到综合征的确诊，往往存在多年延迟。HLRCC相关肾细胞癌易于转移，50％的患者在确诊HLRCC时已发生癌症转移。尽管综合征相关恶性肿瘤的外显率在不同患者中不同，预防性地进行家庭筛查和监测、对高危个体密切监视、尽早诊断，将有助于改善严重的后果，降低疾病的发病率和死亡率。
6．1系统诊断方法为了尽可能降低临床漏诊率，目前我们建议采取“病史一临床症状一病理一基因检测”的系统诊断方法，其中以临床症状为核心。首先，全面了解个人及家庭的皮肤平滑肌瘤、子宫肌瘤、肾细胞癌病史，进行彻底的皮肤及妇科检查。若临床症状符合前述主要／次要标准则提示HLRCC，专业的病理学评估将有助于HLRCC的临床鉴定，从而指引患者和有风险的家庭成员进行基因检测和靶向癌症筛查。对于FH基因检测阴性患者，可采用定量聚合酶链式反应(Q—PCR)技术来检测FH基因拷贝数的改变，若无更大的缺失或扩增，可进一步在病灶组织中检测FH分子的酶活性，低于正常值的60％～78％【9，131即可确诊。其他检测方法如2SC、FH分子免疫组化检测可辅助诊断，其中2SC有鉴别肾细胞癌前驱病变的潜力，但目前商业化的2SC抗体尚未普及。
6．2遗传咨询建议有患病危险的家庭中8岁以上的成员进行预测性的胚系突变检测。对于致病性FH基因胚系突变携带者，建议8岁以后每年进行肾脏MRI检查，检测有无肾细胞癌的发展及进程。建议使用靶向于。肾脏的方案进行增强的病变检测，包括扩散甲醛成像、增加化学位移和基于钆的对比增项序列以便使病变表现得更明显。若检测到肾细胞癌病灶，应尽早进行手术干预。据报道，皮肤平滑肌瘤病变的患者最小为10岁，且有转化为恶性皮肤平滑肌肉瘤者。建议每年由儿科医生进行全面皮肤检查，评估平滑肌瘤的存在与发展。另外，至少从20岁起进行每年的妇科检查，评估子宫平滑肌瘤的生长情况。如经济条件允许，最好进行敏感技术如MRI的定期筛查。
之，目前对HLRCC的各方面探索还在进行中，距离制定出统一的诊断标准指南与行之有效的治疗方案，仍有很长的路要走。HLRCC综合征由FH基因致病性改变引发，发病率尚不明确。皮肤平滑肌瘤、子宫肌瘤具有早发的特点，现有治疗方案能有效缓解二者的临床症状；综合征相关肾细胞癌侵袭性强，早期手术干预有助于避免癌症转移。FH基因突变检测结果对疾病的诊断及病情发展的预测具有重要作用，但存有局限性，应结合临床症状综合判断。更多地了解HLRCC综合征患者早期症状的相关特征，有助于临床医生识别该疾病，从而引导患者主动接受监测，定期进行肾脏的影像学检查。在未来，有许多方向值得我们去探索：该疾病与雌激素是否相关，切除子宫及附件是否能预防肾细胞癌的发生；FH基因突变类型、胚系突变地区分布差异，能否类比BRCAl／2与卵巢癌／乳腺癌的关系找到诊断的金指标，从而进行有效预防等。
