摘要：药物临床研究是指在人体进行的以明确试验药物疗效及安全性的系统性研究。在循证医学时代，抗肿瘤药物发展迅速，相关药物临床研究数量剧增。本文旨在探讨抗肿瘤药物·临床研究中，受试者在医学伦理学范畴之外的得与失，并分析临床研究结果判定中存在的问题．为更好地保护受试者权益、更客观地评价抗肿瘤药物临床研究结果提供借鉴。

关键词：临床研究．抗肿瘤药物，受试者利益，结果判读，实践价值

新药临床研究是在人体进行的药物系统性研究，以证实或揭示试验药物作用、不良反应及／或吸收、代谢或排泄，从而确定试验药物的有效性及安全性[1]。药物临床研究涉及人体，其设计及实施须遵循“赫尔辛基宣言”、国际医学科学组织委员会(CIOMS)的“人体生物医学研究国际伦理指南”、中国食品药品监督管理局(SFDA)的“药物临床试验质量管理规范(GCP)”的医学伦理相关要求，而肿瘤疾病、抗肿瘤药物及肿瘤患者群体有其自身特殊性，抗肿瘤药物临床研究较常规药物研究须遵循更加严格的标准。

恶性肿瘤是中国城镇居民第一死亡原因，我国积极倡导抗肿瘤药物临床研究。1985年中国开始实施《中华人民共和国药品管理法》，制定相应的新药临床研究规范并成立药品审评委员会，药物临床研究逐渐规范。20世纪90年代中期开始实施严格的GCP培训，以确保抗肿瘤药物临床研究的安全性，并定期审核资质。对晚期肿瘤患者而言，新药临床研究可以提供新的有前景的治疗方法。但事物具有两面性，以受试者利益最大化且严格遵循医学伦理学的抗肿瘤药物临床研究亦存在弊端。本文通过探讨受试者在临床研究医学伦理学范畴外的得与失，分析目前药物临床研究存在的问题，为更客观地评价抗肿瘤药物临床研究提供借鉴。

1抗肿瘤药物临床研究中受试者得失的思考

1．1受试人群选择

新型抗肿瘤药物的疗效及安全性具有不确定性，为保证受试者权益，绝大多数临床研究人选的标准人群为晚期肿瘤患者，一般要求患者具备良好的体能状态评分、肝肾功能储备，且往往不允许合并未经控制的冠心病、高血压、糖尿病等慢性疾病，这种纳人模式成为研究者默认的人组标准，导致部分临床研究人组人群存在非必要的限制性。美国德州大学肺癌专家DavidGerber教授及其团队表示，多数早期发现并手术切除的癌症患者都是合格的受试者，却无法人组药物相关临床研究。美国FDA、ASCO以及华盛顿特区癌症研究组织发起的联合研究项目也显示艾滋病毒感染患者只要控制HIV病毒复制，也可人组多种癌症药物的临床研究，同时该研究团队建议放宽对器官功能不全患者的资格限制。常规临床研究人组年龄限制于18周岁至75周岁，这也使年龄不足18岁的青少年和75岁以上人群无法人组抗肿瘤药物临床研究，使得部分患者失去参与临床研究、尝试新药治疗的机会。由于受试者人群的局限性，最终也将导致临床研究结果不能适用于真实世界中的所有晚期肿瘤患者。

1．2临床研究筛选过程

合理的筛选过程是确保临床研究科学、顺利开展的前提，抗肿瘤药物临床研究对受试者的肿瘤分期、病理类型等亦有严格的限制条件，肿瘤患者人组临床研究必须按照筛选流程进行相关化验检查，符合全部人组标准且无一排除标准方能纳入研究。而完成所有化验检查需花费一定时间，晚期肿瘤患者往往病情进展迅速，筛选期间部分患者可能出现病情进展，错失治疗时机，甚至延误病情。而对于筛选失败的患者，筛选过程虽免去经济花费，但因耗费时间，亦有可能延误病情。

1．3临床研究方案实施

抗肿瘤药物临床研究方案是建立在保障受试者权益的基础上，由研究者与申办方共同参与、反复斟酌，参照相关技术指导原则制定的，具有科学性及严谨性。但其亦有不足：治疗方案为规定方案，受试者治疗过程均严格限定，包括严格规定的用药周期、药物剂量、辅助用药选择等，受试者必须按照临床研究方案用药，如违背方案，将被剔除研究。且临床研究有严格规定的窗口期，如受试者因药物不良反应而暂停研究用药，停药期不能超过规定的窗口期时间，否则也将被迫退出临床研究。出现上述情况均会影响患者的治疗效果。

2抗肿瘤药物临床研究的结果与实践价值的思考

研究者通常将临床研究结果简化为一个简单的问题，例如“结果是阳性吗”，其关注点往往局限于主要研究终点的P值是否小于0．05。判断一项临床研究是否真正阳性、是否可以改变临床实践，仅P值小于0．05远远不够，需对研究结果进行全面细致分析，研究的次要终点、安全性、样本量和实施质量均影响结果的精确性。主要研究终点达到所谓的“统计学差异”，是新药上市的必要条件，但非充分条件。

2．1临床研究结果判读

目前抗肿瘤药物临床研究结果判读，P<o．05是公认的具有统计学意义的标准，但P％0．05并非评判临床研究结果具有实践价值的有力证据。P=0．05意味着研究结果存在5％的假阳性风险，0．05是人为设定的显著性水平，并不是判断研究结果有无意义的“万金油”。加拿大国立癌症研究所进行的一项厄洛替尼联合吉西他滨与吉西他滨单药治疗晚期胰腺癌患者的Ⅲ期研究，最终获得了P％0．05的阳性结果，但实际结果患者的中位生存期仅延长0．33个月。因此认为这一阳性P值对临床实践没有指导意义。另外，要全面理性地思考临床研究的阳性结果，比如一项小规模药物临床研究达到有统计学意义的主要终点时，研究者应该谨慎地解释，因为小样本研究缺乏说服力，并可能出现误判；一些药物临床研究因初步结果显示出显著的治疗优势和有力证据，就提前终止试验、宣布结果，这种做法亦不科学，往往夸大了治疗效果。

抗肿瘤药物临床研究的主要研究指标达到显著性统计学意义，仅说明该结果并非来自偶然。认可真实的研究疗效须确保排除研究设计和实施过程中的偏倚。并非所有的受试者都会依从临床研究方案，随访过程中会出现受试者脱失，需要判断受试者脱失对整个研究结果带来的影响。临床研究数据缺失是不可避免的，但应尽量减少缺失。临床研究实施过程中，应最大限度遵循研究方案中数据收集和管理的标准。另外，在研究方案中应预先写明缺失值的处理方法。

抗肿瘤药物临床研究的主要目的是明确抗肿瘤药物的疗效及安全性，但不能止步于此，需进一步明确哪些患者对新药治疗效果欠佳，并进行亚组分析，以发现治疗无效甚至有害的患者类型。肺癌靶向药物的研发就归功于最初设计临床研究的亚组分析，2005年ISEI，研究发现肺癌靶向药物吉非替尼在未选择人群中并没有显著的疗效优势，但亚组分析中显示其可以显著改善亚裔既往接受过治疗的非小细胞肺癌患者的总生存期，总生存期平均延长4个月。随后开展的研究均发现在亚裔、腺癌、不吸烟、女性患者中吉非替尼疗效明显优于常规化疗，此后IPASS研究最终发现EGFR突变基因是靶向治疗的获益人群。

2．2抗肿瘤药物实践价值的思考

抗肿瘤药物临床研究一般根据研究目的确定纳入和排除标准，因而，研究结论亦是针对特定的研究人群和干预措施，能否外延到其他人群仍需要谨慎。临床中医生为肿瘤患者制定个体化治疗方案时，应该根据患者特征找准相关临床研究以获取诊疗依据。吴一龙教授主持的Brain研究为EGFR突变的晚期非小细胞肺癌脑转移患者，研究显示EGFR—TKI(埃克替尼)比全脑放疗联合化疗显著延长颅内疾病无进展生存时间，平均获益5．2个月。Brain研究的人选标准为受试者脑转移病灶≥3个，且至少一个可评价，该研究结论能否推广至所有非小细胞肺癌脑转移患者，仍需谨慎选择。

临床研究阳性结果关乎临床研究的成败，但获得阳性研究结果仍需进一步剖析临床研究能否拓展获益人群，其在真实世界的有效性研究、费用一效应分析如何，能否加入治疗指南，能否推荐患者个体化使用等。2015年Hendifar等报道聚乙二醇化重组人透明质酸酶(PEGPH20)联合吉西他滨／nab紫杉醇治疗转移性胰腺癌患者有较好获益，但SW()G—S1313(NCT#01959139)研究却显示PEGPH20联合mF()I，FIRI—NOX(mFFOX)对比mFFOX组无获益[包括无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)两项指标，PFS减少1．9个OS减少6．7个月，P<0．05]，该研究在中期分析时终止。这进一步说明新药(PEGPH20)在一项临床研究显示阳性时，在另外的研究中并不一定有效，故需要反复验证剖析结果的可靠性。